Prof. dr hab. Andrzej Mackiewicz
Zakład Immunologii Nowotworów, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Rok 2003 uznano na świecie rokiem immunoterapii
Osiągnięcia immunologii nowotworów ostatnich lat wskazały, iż nie tylko brak indukcji swoistych przeciwnowotworowych mechanizmów obronnych, a raczej indukcja mechanizmów je hamujących (immunosupresja) powoduje ucieczkę nowotworu spod kontroli organizmu. Ostatnio zidentyfikowano tzw. punkty kontroli immunologicznej (immune checkpoints), których blokada (np. przez immunetargeting) na poziomie ogólnoustrojowym (antygen 4 związany z limfocytami cytotoksycznymi – CTLA-4) czy lokalnym (czynniki programowalnej śmierci – PD-1, -2) przełamuje immunosupresję i u części chorych wydłuża życie. Jednak aby wyeliminować komórki nowotworowe z organizmu trzeba będzie stosować immunomodulację, np. kojarzyć obie strategie tzn. immunostymulację (np. przy pomocy szczepionek rakowych) z przełamaniem immunosupresji (blokada CTLA-4, PD-1, normalizacja hipoksji w guzie, itp.)
Macierzyste komórki nowotworowe (MKN)
Innym celem immunoterapii pośredniej i bezpośredniej są MKN określane również jako komórki inicjujące nowotwór. Stanowią one tylko frakcję komórek w guzie, czasem niewielką, jednak to one napędzają wzrost guzów, przerzutowanie i są oporne na wszystkie dostępne metody terapii. MKN czują się doskonale w guzie, gdyż w nim występuje niedotlenienie (hipoksja) oraz kwaśne mikrośrodowisko, co aktywuje lokalną immunosupresję i prowadzi do eliminacji uzbrojonych komórek odpornościowych penetrujących guz, poprzez aktywację PD-1, -2. To z kolei powoduje ogólnoustrojową immunosupresję i uniemożliwia indukcję swoistych (przeciwnowotworowych) mechanizmów obronnych (immunologicznych).
Innowacyjne lecznicze szczepionki rakowe
Znaczna część tzw. leczniczych szczepionek rakowych „poległa” w badaniach na drodze do rejestracji i dopuszczenia do obrotu, pomimo potwierdzonej wcześniej aktywności przeciwnowotworowej. Związane to było z brakiem wiedzy, głównie dotyczącej roli immunosupresji oraz relacji między guzem i organizmem gospodarza (pacjentem).
Mój zespół od 20 lat prowadzi aktywną swoistą immunoterapię przy użyciu terapeutycznych allogenicznych genetycznie modyfikowanych komórkowych szczepionek czerniakowych. Efekty terapii są zaskakująco obiecujące, szczególnie jako leczenie uzupełniające u chorych na czerniaka po chirurgicznym usunięciu zmian przerzutowych. U ok. 35 proc. chorych czerniak nie nawraca, u 35 proc. obserwuje się nawrót choroby. W tych przypadkach usuwamy guzy chirurgicznie (źródło lokalnej immunosupresji) i kontynuujemy immunizację. Ok. 30 proc. chorych nie reaguje na leczenie. Ta strategia istotnie wydłuża ludziom życie, a wielu chorych nadal żyje pomimo zamknięcia naboru 7 lat temu.
Dzisiaj zaczynamy rozumieć mechanizmy działania naszej szczepionki oraz powody braku sukcesu innych szczepionek. Wiemy, że modyfikacja genetyczna komórek (czerniakowych) wchodzących w skład naszej szczepionki zmieniła jej fenotyp (cechy) i upodobniła do czerniakowych komórek macierzystych (CKM). Oznacza to, iż poprzez immunizację aktywujemy i uczulamy swoiste komórki odpornościowe (limfocyty T) na wybrane antygeny (markery) tych komórek. Limfocyty te obserwujemy we krwi obwodowej leczonych chorych, które są ukierunkowane na CKM (immunotargeting). W przypadkach nawrotu choroby i formowania guzów, my je usuwamy aby eliminować jądro hipoksji i immunosupresję. Poprzez skojarzenie szczepionki z chirurgią przełamujemy immunosupresję promując immunotargeting i destrukcję CKM.
Obecnie pracujemy nad personalizacją leczenia. Odkryliśmy w surowicy krwi „panel” mikro-RNA, który ma wartość prognostyczną i pozwala na wyselekcjonowanie chorych, którzy odniosą zysk z terapii w postaci istotnego wydłużenia życia.