Skojarzona aktywna immunoterapia nadzieją onkologii

Prof. dr hab. Andrzej Mackiewicz

Zakład Immunologii Nowotworów, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Rok 2003 uznano na świecie rokiem immunoterapii

Osiągnięcia immunologii nowotworów ostatnich lat wskazały, iż nie tylko brak indukcji swoistych przeciwnowotworowych mechanizmów obronnych, a raczej indukcja mechanizmów je hamujących (immunosupresja) powoduje ucieczkę nowotworu spod kontroli organizmu. Ostatnio zidentyfikowano tzw. punkty kontroli immunologicznej (immune checkpoints), których blokada (np. przez immunetargeting) na poziomie ogólnoustrojowym (antygen 4 związany z limfocytami cytotoksycznymi – CTLA-4) czy lokalnym (czynniki programowalnej śmierci – PD-1, -2) przełamuje immunosupresję i u części chorych wydłuża życie. Jednak aby wyeliminować komórki nowotworowe z organizmu trzeba będzie stosować immunomodulację, np. kojarzyć obie strategie tzn. immunostymulację (np. przy pomocy szczepionek rakowych) z przełamaniem immunosupresji (blokada CTLA-4, PD-1, normalizacja hipoksji w guzie, itp.)

Macierzyste komórki nowotworowe (MKN)

Innym celem immunoterapii pośredniej i bezpośredniej są MKN określane również jako komórki inicjujące nowotwór. Stanowią one tylko frakcję komórek w guzie, czasem niewielką, jednak to one napędzają wzrost guzów, przerzutowanie i są oporne na wszystkie dostępne metody terapii. MKN czują się doskonale w guzie, gdyż w nim występuje niedotlenienie (hipoksja) oraz kwaśne mikrośrodowisko, co aktywuje lokalną immunosupresję i prowadzi do eliminacji uzbrojonych komórek odpornościowych penetrujących guz, poprzez aktywację PD-1, -2. To z kolei powoduje ogólnoustrojową immunosupresję i uniemożliwia indukcję swoistych (przeciwnowotworowych) mechanizmów obronnych (immunologicznych).

Innowacyjne lecznicze szczepionki rakowe

Znaczna część tzw. leczniczych szczepionek rakowych „poległa” w badaniach na drodze do rejestracji i dopuszczenia do obrotu, pomimo potwierdzonej wcześniej aktywności przeciwnowotworowej. Związane to było z brakiem wiedzy, głównie dotyczącej roli immunosupresji oraz relacji między guzem i organizmem gospodarza (pacjentem).

Mój zespół od 20 lat prowadzi aktywną swoistą immunoterapię przy użyciu terapeutycznych allogenicznych genetycznie modyfikowanych komórkowych szczepionek czerniakowych. Efekty terapii są zaskakująco obiecujące, szczególnie jako leczenie uzupełniające u chorych na czerniaka po chirurgicznym usunięciu zmian przerzutowych. U ok. 35 proc. chorych czerniak nie nawraca, u 35 proc. obserwuje się nawrót choroby. W tych przypadkach usuwamy guzy chirurgicznie (źródło lokalnej immunosupresji) i kontynuujemy immunizację. Ok. 30 proc. chorych nie reaguje na leczenie. Ta strategia istotnie wydłuża ludziom życie, a wielu chorych nadal żyje pomimo zamknięcia naboru 7 lat temu.

Dzisiaj zaczynamy rozumieć mechanizmy działania naszej szczepionki oraz powody braku sukcesu innych szczepionek. Wiemy, że modyfikacja genetyczna komórek (czerniakowych) wchodzących w skład naszej szczepionki zmieniła jej fenotyp (cechy) i upodobniła do czerniakowych komórek macierzystych (CKM). Oznacza to, iż poprzez immunizację aktywujemy i uczulamy swoiste komórki odpornościowe (limfocyty T) na wybrane antygeny (markery) tych komórek. Limfocyty te obserwujemy we krwi obwodowej leczonych chorych, które są ukierunkowane na CKM (immunotargeting). W przypadkach nawrotu choroby i formowania guzów, my je usuwamy aby eliminować jądro hipoksji i immunosupresję. Poprzez skojarzenie szczepionki z chirurgią przełamujemy immunosupresję promując immunotargeting i destrukcję CKM.

Obecnie pracujemy nad personalizacją leczenia. Odkryliśmy w surowicy krwi „panel” mikro-RNA, który ma wartość prognostyczną i pozwala na wyselekcjonowanie chorych, którzy odniosą zysk z terapii w postaci istotnego wydłużenia życia.

W ciągu ostatnich 10 lat mamy do czynienia z prawdziwą rewolucją w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Polscy pacjenci mają dostęp do wielu rozwiązań terapeutycznych, które nie tylko ratują ich życie, ale również poprawiają jego jakość.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

Kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Pełnomocnik Dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie, Przewodniczący Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej, Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego

Jak kształtuje się sytuacja pacjenta w Polsce w porównaniu ze światowymi standardami w kontekście leczenia zaawansowanego czerniaka? Czy mamy obecnie dostęp do najnowszych terapii?

Leczenie zaawansowanego czerniaka w Polsce jest na bardzo dobrym poziomie. Program lekowy jest elastyczny i obejmuje różne metody leczenia, w tym immunoterapię czy leczenie ukierunkowane molekularnie (leczenie celowane). W przypadku immunoterapii możemy zastosować immunoterapię w monoterapii (z zastosowaniem jednego leku) lub immunoterapię skojarzoną (z zastosowaniem dwóch leków). Leczenie ukierunkowane molekularnie stosujemy w przypadku stwierdzenia obecności mutacji w genie BRAF u pacjenta. Jak już wcześniej wspomniałem, program lekowy w Polsce jest na tyle elastyczny, że umożliwia w razie konieczności sprawne reagowanie i zamianę terapii lub jej ponowne włączenie. Kluczową informacją jest również fakt, że pacjenci mają dostęp do tego typu leczenia w 33 specjalistycznych ośrodkach, które są doświadczone w prowadzeniu takich terapii.

O czym świadczy obecność mutacji w genie BRAF? Czym charakteryzuje się leczenie pacjentów z tą mutacją?

Mutacja w genie BRAF występuje u około 50 proc. pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Efektem mutacji genu jest powstanie nieprawidłowego białka BRAF, które jest ważnym elementem szlaku sygnałowego w komórce, dającym sygnał do dzielenia i namnażania się komórek. Jeśli białko to jest nieprawidłowe, szlak sygnałowy jest zaburzony i komórka dzieli się nieustannie.

Obecność mutacji w genie BRAF najczęściej jest związana z czerniakami, które są zlokalizowane w miejscach nieuszkodzonych przez przewlekłe działanie promieniowania UV. Częściej występują u osób w młodszym wieku. Jest to mutacja, która powoduje bardziej agresywny przebieg czerniaka, natomiast jej obecność umożliwia wprowadzenie leczenia celowanego blokującego aktywność nieprawidłowego białka BRAF (lek anty-BRAF). W celu jeszcze skuteczniejszego zablokowania szlaku związanego z nieprawidłowym białkiem BRAF, stosujemy dodatkowo lek blokujący inne białko na tym szlaku – białko MEK. Mówimy wtedy o terapii celowanej anty-BRAF i anty-MEK.

Od września 2020 roku w leczeniu pacjentów stosowana jest terapia skojarzona anty-BRAF/anty-MEK enkorafenib z binimetynibem. Jak wygląda efektywność tej terapii i jakie korzyści niesie chorym?

Terapia skojarzona enkorafenibem z binimetynibem ma najlepszą tolerancję wśród trzech dostępnych w Polsce metod leczenia ukierunkowanego molekularnie. Mediana przeżycia chorych przyjmujących leczenie enkorafenibem z binimetynibem wyjściowo przekracza 33 miesiące, co jest naprawdę bardzo dobrym wynikiem jak na chorobę przerzutową.

Terapia ta ma wysoką tolerancję – wykazuje mniej przypadków występowania np. gorączek wśród pacjentów w porównaniu do innych rozwiązań terapeutycznych. Dzięki temu pacjenci mają lepszy compliance, czyli zgodność, w przyjmowaniu leków bez przerw. Co więcej, ten rodzaj leczenia jest obecnie badany w kontekście innych przypadków. Wiemy już, że jest ono aktywne przy np. przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego. To wszystko sprawia, że już niedługo będzie więcej wskazań do zastosowania tej skutecznej kombinacji lekowej.

Co dla pacjentów oznaczało rozszerzenie dostępu do terapii czerniaka zaawansowanego? Jak to wpłynęło na ich komfort życia?

Rozszerzenie dostępu do terapii leczenia czerniaka zaawansowanego wpłynęło głównie na poprawę przeżyć pacjentów z tym nowotworem. Jeszcze 10 lat temu tylko 3-5 proc. pacjentów z przerzutowym czerniakiem żyło dłużej niż 5 lat, obecnie jest to 40-50 proc., co stanowi niewiarygodną różnicę. Wiedząc jak dokładnie stosować te leki, mamy również coraz lepsze profile tolerancji oraz coraz sprawniej możemy zarządzać zdarzeniami niepożądanymi. Mamy bardzo dobre algorytmy postępowania zapewniające bezpieczeństwo pacjentom. Większość chorych może normalnie funkcjonować, a nawet pracować podczas leczenia. Mamy też możliwość tzw. wakacji terapeutycznych w immunoterapii, ponieważ w większości przypadków udokumentowano, że terapia ta nadal działa, mimo odstawienia aktywnego leczenia.